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GPC3를 표적으로 하는 고형암 치료제

AST-201은 암세포에 과발현되는 글리피칸3(GPC3)라는 단백질을 표적으로 하는 압타머 기반 약물전달 치료제입니다. 젬시타빈이라는 항암제를 GPC3에 선택적으로 결합하는 압타머에 내재화시킨 형태의 치료제로, 항암제를 종양 특이적으로 전달하여 치료효과를 높일 뿐만아니라 암세포가 가질 수 있는 젬시타빈에 대한 주요 저항성 기전들을 극복할 수 있도록 설계되어 더 높은 치료 효과를 기대할 수 있습니다.
GPC3는 간암(HCC)과 비소세포폐암(NSCLC) 같은 암에서 많이 나타나는 단백질입니다. 특히, 간암 환자의 70% 이상, 비소세포폐암 환자의 50% 이상에서 GPC3의 과발현이 보고되고 있고 정상 세포에서는 거의 발현되지 않고 있습니다. 더불어 간암의 선행단계(간경화)와 암을 구별할 수 있는 중요한 바이오마커로 여겨지며, 발현 정도에 따라 환자의 생존율과 치료 예후에도 큰 영향을 미친다는 연구 결과가 있습니다. 특히 최근 연구에서는 GPC3 발현과 간암 1차 치료제(아테졸리주맙-베바시주맙 병용 요법) 낮은 효과 간의 상관관계가 보고되면서 GPC3는 간암 치료제 개발의 중요한 타겟이 되고 있으며, 항체 치료제나 CAR-T 세포 치료제와 같은 다양한 치료법 개발에서도 핵심적인 표적 역할을 하고 있습니다.

CD25를 표적으로 하는 혈액암 치료제, 면역항암제

AST-202는 T세포 림프종과 급성골수성백혈병에서 특징적으로 과발현되는 CD25라는 단백질을 표적으로 하는 항암제입니다. CD25-양성세포에 대한 선택성이 높고, 세포결합 이후 빠르게 내재화되어 세포사멸을 유도합니다. CD25는 IL-2 수용체의 구성 단백질로 IL-2alpha로도 알려져 있습니다. 면역조절세포인 조절T세포(regulatory T cell, Treg)에 높게 발현되어 있어 Treg 활성에 관여하는 단백질입니다. 더불어 다양한 혈액암에서도 과발현이 되어 있으며, 특히 T 세포 림프종과 급성골수성 백혈병에서 높은 발현이 관찰되었고, 해당 암의 예후 및 재발과 밀접한 관련이 있는 것으로 보고되고 있습니다. 당사 고유의 분지형 링커기술(BLinker)을 적용 압타머에 3개의 약물이 접합되도록 설계되어 약효가 개선됨과 더불어 생체안정성 및 약동학적 특성 개선, 이에 따른 유효성이 대폭 증가되었습니다.
AST-202는 CD25-양성 종양에 선택적으로 결합하여 수용체-매개 내포작용(receptor-mediated endocytosis)를 통해 세포 내로 들어갑니다. 이후, 세포 내 분해소기관인 리소좀으로 이동하여 효소분해 특이적인 링커부분이 잘리면서 세포분열 억제약물 MMAE가 방출됩니다. 방출된 MMAE는 직접 전달된 세포의 사멸을 유도할 뿐만 아니라, 세포막을 통해 이동하여 주변 세포까지 분열억제 및 사멸 효과를 보입니다. 이러한 효과를 바이스탠더 효과(bystander effect)라 하고 이종(異種)의 세포들로 구성된 종양의 보다 효과적인 제거를 유도할 수 있습니다.

TROP2를 표적으로 하는 고형암 치료제

AST-203은 다양한 암에서 과발현이 보고되고 있는 Trop2 단백질을 표적으로 하는 항암제입니다. Trop2는 최근 가장 주목받고 있는 항암제 개발의 표적으로 ADC 개발이 활발히 이루어지고 있는 표적 단백질입니다. 정상세포 대비 종양세포의 과발현이 보고되어 있고, 폐암, 유방암, 췌장암, 난소암 등 대부분의 고형암에서 질병의 발병과의 상관관계가 보고되어 있습니다. 기 승인된 트로델비를 비롯해 다이이찌산쿄의 DS-1062, 머크의 MK-2870 등이 후기 임상을 마쳤거나 진행 중인 만큼 많은 주목을 받고 있는 종양 바이오마커입니다.
AST-203은 Trop2-양성 종양세포에 대한 선택성이 높고, 세포결합 이후 빠르게 내재화되어 신속한 종양세포 살상효과를 유도합니다. 당사 고유의 분지형 링커(Blinker)기술을 적용 압타머에 3개의 약물이 접합되도록 설계되어 약효가 개선되었고 생체안정성 및 약동력학적 특성 개선, 이에 따른 유효성이 대폭 증가되었습니다. 더불어, 3차원으로 배양된 Trop2-양성 종양 스페로이드(spheroid)에서 항체 대비 최대 6.7배 높은 조직침투율을 보였으며, Trop2-양성 종양 동물모델(췌장암)을 이용한 생체분포실험에서도 빠른 종양 표적화와 신장을 통한 신속한 체외 배출이 확인된 바 있습니다. 더욱이 동일 표적에 대한 승인된 ADC인 트로델비(Trodelvy)와 동물모델에서의 효능비교 실험에서 상대적으로 우수한 종양성장 억제효과가 관찰되었습니다.